進行性家族性肝内胆汁うっ滞症

概要

1. 概要

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(Progressive familial intrahepatic cholestasis ; PFIC)は、乳児期に発症する遺伝性の肝内胆汁うっ滞症である。常染色体潜性遺伝形式をとる疾患で原因遺伝子としてまずはPFIC1-5の5病型がOMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)に登録された。PFIC3を除き、血清直接ビリルビン、総胆汁酸及びAST・ALTの高値、γ-GTP値は正常又は軽度高値であることが特徴である。その後、新たにPFIC6からPFIC12までがOMIMから発表された。

症状はいずれも乳児期から慢性肝内胆汁うっ滞による肝脾腫や著明な瘙痒感を呈して進行性の経過をとるが、PFIC1では下痢、膵機能不全、難聴など肝外症状を合併するのに対し、PFIC2及びPFIC4は症状が肝に限局する一方で早期に肝不全が進行し、時に肝細胞癌を発症することが知られている。治療法は利胆剤、脂溶性ビタミン補充などの対症療法が主体で、保存的治療の無効例は肝移植の適応となる。移植後の経過は肝外症状の有無により異なる。PFIC3以降は日本人では稀である。

2. 原因

PFIC1の原因遺伝子はATP8B1であり、typeⅣ P-type ATPase subfamilyのFIC1（familal intrahepatic cholestasis 1）蛋白をコードする。 FIC1蛋白の異常により、肝細胞、小腸細胞において胆汁酸代謝にかかわる核内受容体FXR （Farnesoid X receptor）の発現を低下させる。 肝でのFXRの低下は、胆汁酸トランスポーターであるBSEP（bile salt export pump）の発現低下を引き起こし、胆汁分泌を妨げる。 PFIC2の原因遺伝子はABCB11であり、BSEP（bile salt export pump）蛋白をコードする。BSEPは肝細胞の毛細胆管膜に発現し、一次胆汁酸を毛細胆管腔に分泌させる。 BSEPの異常では、肝細胞から胆管内に胆汁酸を分泌できず、胆汁酸が蓄積し、巨細胞性肝炎、胆汁うっ滞をきたす。 PFIC3の原因遺伝子はABCB4であり、MDR3(multi drug resistance 3 P-glycoprotein)蛋白をコードする。 MDR3蛋白の異常により、胆汁中のリン脂質が不足し、胆汁酸とのミセル形成ができなくなり、胆汁酸の界面活性作用により胆管上皮や胆管細胞の障害を来す。 PFIC4の原因遺伝子はTJP2遺伝子であり、タイトジャンクション蛋白TJP2をコードし、TJP2欠損により毛細胆管の構造異常からPFICが発症する。 PFIC5の原因遺伝子はNR1H4遺伝子であり、FXRをコードし、FXR欠損によりPFICが発症する。 その後新たにPFIC6からPFIC12までがOMIMから発表された。 2023年8月時点で挙げられているPFIC（原因遺伝子（イタリック）、コードされるたんぱく質）は、PFIC6（SLC51A、SLC51AまたはOSTα）、PFIC7（USP53、USP53）、PFIC8（KLF12、KLF12）、PFIC9（ZFYVE19、MPFYVEまたはANCHR）、PFIC10（MYO5B、MYO5B）、PFIC11（SEMA7A、SEMA7A）、PFIC12（VPS33B、VPS33B）である。

3. 症状

PFIC1は、乳児期から遷延性黄疸として発症し、成長障害、肝不全へと進行する。また肝脾腫、著明な瘙痒感を呈する。その他、低身長、特異的指趾(stubby fingers)を呈する。FIC1は肝臓のほか、腎臓、小腸、膵臓、蝸牛有毛細胞、膀胱、胃でも発現しているため、胆汁うっ滞性肝障害とともに、肝外症状として下痢や膵炎、難聴をきたすこともある。血液検査では直接ビリルビン、総胆汁酸及びAST/ALTの高値を呈するが、血清コレステロール、γ-GTP値は上昇しない。肝組織では、胆汁うっ滞が小葉間胆管よりも毛細胆管でみられることが特徴である。電子顕微鏡では毛細胆管内にByler's bileと呼ばれる粗雑な胆汁の顆粒が認められる（PFIC2では胆汁は無構造である）。間欠的に症状を呈する軽症型の存在が知られ、良性反復性肝内胆汁うっ滞症 (benign recurrent intrahepatic cholestasis; BRIC) 1型と呼ばれているが、遺伝子変異と疾患の重症度の相関は知られていない。

PFIC2において原因となるBSEPは肝細胞にのみ発現し肝外症状を来さないが、肝不全への進行は早く、若年の内に肝細胞癌を発症する例もある。血液検査では、直接ビリルビン、総胆汁酸及びAST・ALTの高値を呈するが、γ-GTP値は上昇しない。肝組織では、巨細胞性肝炎が特徴的とされるが、全例で認められるものではない。また早期より肝硬変像を呈する。PFIC1と同様に、間欠的に症状を呈する軽症型の存在が知られ、良性反復性肝内胆汁うっ滞症2型（BRIC2）が存在する。

PFIC3は乳児期に遷延性黄疸で発症するものから妊娠中に胆石症などで発症する例まで様々である。PFIC3ではγ-GTP値も高値を示す。PFIC4、PFIC5とも非常に稀であるが国内において患者が確認されている。

4. 治療法

治療としてはいずれも、ウルソデオキシコール酸、フェノバルビタールの内服と脂溶性ビタミンの補充、必須脂肪酸強化MCTフォーミュラ (MCTミルク)が用いられている。ウルソデオキシコール酸は、肝障害予防目的で初期の段階で全ての患児に使用される。また、リファンピシンも一時的に有効であることが多い。瘙痒の軽減や病気の進行を遅らせる目的で外胆汁瘻造設術を施行する場合がある。最終的には肝移植の適応となるが、PFIC2では根治的であるが、PFIC1では肝移植施行後も小腸吸収不全は解消せず、さらに下痢の悪化やグラフト肝が脂肪肝となるなど必ずしも術後のQOLは良くない。また、肝移植後のPFIC2において”再発”の報告があり、これはレシピエントのBSEPに対する自己抗体の出現によるものであり、本邦でも報告されている。

5. 予後

PFIC1では、FIC1蛋白は肝臓だけでなく腸管など多臓器に発現しているため、肝移植後に胆汁酸が排泄されるようになると、小腸においてFIC1欠損のため胆汁酸を吸収できず、大腸に多量の胆汁酸が流入することにより難治性の下痢を認め成長障害をきたす。一方、BSEP蛋白は肝臓のみに発現しているため、PFIC2では肝移植後の予後は再発がなければ良好である。BRICでは、無治療で自然軽快することが多いが、長期にはPFICに移行する症例の報告もあり、最近では、連続したスペクトラムと考えられている。